Виявлено генетичний зв’язок між запальним захворюванням кишечника та хворобою Паркінсона

Запальне захворювання кишечника (ЗЗК) і хвороба Паркінсона (ХП) є хронічними запальними станами, і деякі вчені припускають, що для обох загальний шлях пов’язаний із залученням гена повторної кінази 2 (LRRK2), багатої на лейцин. У недавньому дослідженні, опублікованому в Genome Medicine, досліджувалися рідкісні варіанти генів, виявлені в людей з обома цими захворюваннями, щоб виявити спільну для обох генетичну основу.

Про ЗЗК та ХП

ЗЗК відноситься до кластера шлунково-кишкових захворювань, включаючи хворобу Крона (ХК) і виразковий коліт (ВК), що характеризується хронічним запальним ураженням різних сегментів кишечника. ХП — це дуже поширене нейродегенеративне захворювання, при якому у людини розвивається повільність рухів, ригідність, тремор у спокої та нестабільна постава через втрату дофамінергічних нейронів у певних областях мозку.

Зараз припускають, що ці два стани мають загальний набір факторів ризику та розвиваються загальними шляхами, хоча вони впливають на очевидно віддалені органи. Це може бути пов’язано з хронічним системним запаленням, яке, ймовірно, спричинене кишково-мозковою віссю, в осіб із групи ризику через будь-який із численних варіантів генів, які підвищують їхню вразливість до нейродегенерації.

Великий недавній метааналіз, в якому взяли участь 12 мільйонів пацієнтів, здається, підкреслює правдоподібність цієї гіпотези, демонструючи, що пацієнти з ЗЗК мають вищий ризик діагностування хвороби Паркінсона, особливо після 65 років. І навпаки, використання протизапальних препаратів, таких як інгібіторів TNF-α пов’язаний із помітним зниженням ризику розвитку хвороби Паркінсона. Ці звіти вказують на можливість того, що ЗЗК і ХП певним чином викликані запаленням, спільними генами або тим і іншим.

LRRK2 є найкращим вивченим геном, який показує асоціації з ЗЗК-ХП, оскільки варіанти гена з підвищеною активністю пов’язані з вищим ризиком як ЗЗК, так і ХП. Проте кожен із них пов’язаний із певним варіантом гена, наприклад G2019S для Хвороби Паркінсона та N2081D для ЗЗК.

Дослідження аналізувало пацієнтів із супутніми захворюваннями для більш глибокого розуміння спільних механізмів, що їх зумовлюють, зосереджуючись на варіантах гена LRRK2. Дослідники вивчали, як ці варіанти впливають на ризик розвитку хвороби Паркінсона (ХП), хвороби Крона (ХК), виразкового коліту (ВК) та їх поєднання з хворобою Паркінсона (ЗЗК-ХП).

Про дослідження

Дослідники використовували геномні дані 67 європейських пацієнтів з хворобою Паркінсона та запальними захворюваннями кишечника, а також екзоми з BioMe BioBank та UK Biobank. Метою було визначити, як нефункціональні варіанти гена LRRK2 впливають на ризик розвитку цих станів окремо або їх поєднання.

Вони досліджували мережі кореляцій між потужними рідкісними варіантами, щоб ідентифікувати нові гени-кандидати. Вони були додатково перевірені на відносну важливість на основі ступеня їх біологічної спорідненості. Дослідження зв’язків у всьому феномені (PheWAS) також проводилися з цілими екзомами, щоб з’ясувати, наскільки релевантними були пріоритетні гени в осіб із супутніми ВЗК та хворобою хвороби серця.

Що показало дослідження?

Дослідження показало, що деякі варіанти LRRK2 були пов’язані з одночасним виникненням ЗЗК і ХП, а саме G2019S і N2081D. Щобільше, було виявлено, що інші можуть підвищувати або зменшувати ризик такого спільного виникнення.

Наприклад, G2019S частіше спостерігався як при ХП, так і при ЗЗК, тоді як N2081D був пов’язаний із підвищеним ризиком розвитку ХП та ХК. Було виявлено, що варіант P1542S пов’язаний лише з вищим ризиком ЗЗК-ХП. Навпаки, варіанти R1398H, N551K та I723V захищали від ЗЗК-ХП.

Подальший аналіз асоціацій показав, що як LRRK2, так і IL10RA були значно пов’язані з ЗЗК-ХП. Попередні дослідження показали, що гени, що кодують IL10 та рецептори IL10, важливі для протидії запаленню. Їх варіанти пов’язані з дуже раннім початком ЗЗК, а також із нейродегенеративними захворюваннями.

Результати також показали шість генних кластерів з біологічно значущими асоціаціями з ЗЗК-ХП. Два були генами, які раніше були пов’язані з хворобою хвороби серця, а чотири були пов’язані з іншими шляхами, які можуть брати участь у патогенезі нейродегенеративних захворювань загалом, хвороби серця зокрема, або ЗЗК.

Було виявлено, що деякі шляхи збагачені наборами генів, пов’язаними з ЗЗК, ХП та передбачуваним ЗЗК-ХП. Деякі інші були ідентифіковані як унікальні збагачені лише наборами генів ЗЗК-ХП. Гени, пов’язані з ЗЗК-ХП, порівнювали з тими, які, як відомо, пов’язані з ЗЗК або ХП, і виявили, що випадково пов’язані частіше, ніж очікувалося.

Аналіз біологічної спорідненості визначив 14 генів як найбільш пріоритетні для ЗЗК-ХП. Гени-кандидати були пов’язані з імунітетом, запаленням і аутофагією, що вказує на їх потенційну роль в ініціації та прогресуванні ЗЗК-ХП. Результати PheWAS надали більше підтвердження гіпотези про те, що ці гени були функціонально важливими для появи широкого спектра симптомів та ознак.

У поточному дослідженні розглядалися рідкісні, а не поширені варіанти генів, які сприяють патогенезу коморбідності ЗЗК-ХП, виходячи з постулату, що поширені варіанти становлять лише невелику частину випадків. Інші випадки можуть бути пов’язані з хронічним запаленням і екологічними факторами.

Висновки

Дослідники виявили, як і очікувалося з попередніх досліджень, що LRRK2 пов’язаний із ЗЗК-ХП, а також виявили нові асоціації. Їхня здатність ідентифікувати нові гени, залучені до аутофагії та шляхів запалення в мережах ЗЗК-ХП, розширює те, що відомо про походження ЗЗК-ХП. Крім того, підкреслюється необхідність протидії системному запаленню під час лікування цих супутніх станів.

 «Буде вкрай важливо продовжити дослідження генетичних детермінант коморбідності ЗЗК-ХП, щоб отримати повне розуміння основного патогенезу та розробити ефективну стратифікацію ризику та персоналізовані стратегії лікування».

Для оцінки ідентифікованих генів-кандидатів, які можуть не спричиняти симптомів чи ознак у кожному випадку, знадобляться більш масштабні дослідження з використанням схеми випадок-контроль та оцінки як поширених, так і рідкісних варіантів.

Адаптовано з Kars M. E. et al. The landscape of rare genetic variation associated with inflammatory bowel disease and Parkinson’s disease comorbidity //Genome Medicine. – 2024. – Т. 16. – №. 1. – С. 66.

Матеріал створено за підтримки ТОВ «Такеда Україна»

Представлений матеріал має інформаційний характер і не є медичною рекомендацією. Обов’язково проконсультуйтеся із лікарем перед прийняттям рішень щодо лікування.